在非小细胞肺癌中,EGFR(Epidermal growth factor receptor,表皮生长因子受体)20 外显子插入突变(EGFR ex20ins)是发生概率第三大的EGFR 突变亚型,约占到所有NSCLC(Non small-cell lung cancer,非小细胞肺癌)患者人群的2%。目前已经获批的三代EGFR 小分子抑制剂均未获批ex20ins突变适应症,真实世界研究表明ex20ins 的中位无进展生存期仅约为常见突变(ex19del 和L858R)的一半,存在大量未满足的临床需求。目前,全球已有强生的Amivantamab 双抗和武田的Mobocertinib 小分子抑制剂获批上市,迪哲医药的舒沃替尼、Cullinan 的CLN-081 等披露了积极的临床数据,ex20ins突变适应症正在逐渐被攻克。

Ex20ins 突变是发病率第三高的EGFR 突变亚型,市场规模超20 亿美元。EGFR突变是肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异,约占到NSCLC 驱动基因突变率的28%;其中ex20ins 亚型的患者占4%-10%左右,约占整体NSCLC 人群的2%左右,发病率仅次于Del19 和L858R 两种常见突变。据弗若斯特沙利文(转引自迪哲医药招股书)的统计,全球EGFR-TKIs(EGFR Tyrosine kinaseinhibitors,EGFR 酪氨酸激酶抑制剂)的规模到2030 年将达到232 亿美元。如果按照ex20ins 的市场占到所有EGFR 抑制剂的10%,市场规模也将突破20亿美元,而NGS 等二代测序的逐步推广应用也将助力ex20ins 的市场进一步提升。

现有疗法对ex20ins 突变患者疗效有限,病种存在大量未满足的临床需求。目前全球已经上市的传统一二三代EGFR 抑制剂均未获批ex20ins 突变适应症,并且根据几项小样本的临床试验,大多数EGFR 抑制剂对ex20ins 突变患者的疗效远不及常见突变。如奥希替尼即使使用两倍于常见突变的剂量,mPFS(Progression-Free-Survival,无进展生存期)仍不足常见突变的一半。真实世界研究的数据表明,ex20ins 突变患者治疗疗效仍不理想,EGFR-TKI 对其获益甚至不如化疗。EGFR ex20ins 突变患者在过去很长时间缺乏有效治疗,存在大量未满足的临床需求。

两款药物获批上市,多项试验数据优秀,治疗ex20ins 突变进展积极。2021 年,强生的Amivantamab(EGFR/c-Met 双抗)和武田的Mobocertinib(EGFR 小分子抑制剂)相继获批,打破了ex20ins 突变患者无有效药物的困境。2022 年ASCO(American Society of Clinical Oncology,美国临床肿瘤学会)大会上,CLN-081 的最新ORR(Objective Response Rate,客观缓解率)提高到了41%;2022 年ESMO(European Society for Medical Oncology,欧洲肿瘤内科学会)大会上,迪哲医药舒沃替尼ORR 达到了59.8%,并且针对强生和武田疗效欠佳的脑转移患者,其ORR 达到了48.4%。伏美替尼作为三代EGFR 抑制剂也在ex20ins 突变患者中展示了初步疗效。与此同时,必贝特医药、君实生物、翰森制药等国产新药也已经进入临床阶段,过去难治的ex20ins 突变正在被逐步攻克。

风险因素:产品研发速度不及预期或研发失败;产品商业化不及预期;产品安全性不及预期;市场竞争加剧。

投资策略。我们认为治疗ex20ins 突变的市场有较大发展潜力:1)疾病发病率较高:约占到所有NSCLC 患者人群的2%;2)大量未满足的临床需求:传统一二三代EGFR 抑制剂和化疗对ex20ins 突变患者疗效欠佳;3)两款新药已经上市,成药性得到验证。综上,建议关注:①迪哲医药:国产ex20ins 突变产品领军者,ORR=59.8%,有望成为Best-in-class 产品;②艾力斯:伏美替尼一二线NSCLC 均已获批上市,ex20ins 初步疗效优秀,有望贡献收入弹性。